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　　噬 血 细 胞 综 合 征（HPS），又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是一组由各种原因导致T淋巴细胞和单核巨噬细胞过度增殖活化引起全身高炎症反应的临床综合征。细胞因子风暴是该病的关键环节，细胞因子在HLH的早期快速诊断、鉴别诊断、分层治疗、疗效评估和预后判断等方面均具有重要意义。基于此，医学界特别邀请了来自浙江大学医学院附属儿童医院徐晓军教授为我们分享HLH细胞因子领域的临床与学术经验。

　　“除了细胞毒功能缺陷以外，遗传性因素导致的细胞信号传导异常也可导致HLH。”徐晓军教授继续指出。在研究其他基因缺陷导致的原发性HLH，如X连锁淋巴增生性疾病（XLP）和部分EB病毒驱动型HLH时，发现CTL细胞毒功能保留，但T淋巴细胞信号传导及T、B淋巴细胞相互作用异常，导致机体免疫缺陷，进而引起HLH[2]。最后，徐晓军教授补充道，“在NLRC4基因缺陷引起的自身炎症性疾病中，炎症小体功能异常，导致巨噬细胞相比健康个体出现异常活化，最终也可导致HLH发生。”

　　无论是原发性还是继发性HLH，细胞因子风暴都是其发病机制的终末通路。徐晓军教授指出，“在细胞因子风暴的形成过程中，会形成相关环路。在这个环路中多种细胞因子水平均增高。但通过动物实验及临床研究发现，该环路中最重要的细胞因子是IFNγ和IL-10，并且IFNγ在其中起到关键驱动作用。我们团队早在2008年发现HLH患者体内IFNγ明显增高，并且增高程度相比其他发热性疾病，如脓毒症来说更为显著[3]。”此外，在小鼠HLH动物模型中也发现了IFNγ增高，采用抗体对IFNγ进行中和干预后，发现小鼠存活率有所提高[4]。

　　另外，由于高水平IFNγ能够直接影响肝功能及凝血功能[5]，因此临床上也可应用IFNγ水平辅助评估HLH病情危重程度及预后。徐晓军教授介绍，“我们最近启动了基于细胞因子的HLH分层治疗研究。通过前期对大量样本的病例分析，发现在EBV-HLH中以IFNγ为主，辅以IL-10对病情危险度分层，其中低危病人8周死亡率是0%，高危病人8周死亡率是41.2%。”可以得知，IFNγ在HLH细胞因子风暴中有重要地位，可谓是“核心驱动因子”。

　　“细胞因子谱还可用于HLH和各类发热性疾病的鉴别诊断。HLH早期可出现不明原因的发热，如何与其他发热性疾病鉴别？HLH治疗过程中经常出现发热，如何判断发热是由于HLH未控制，抑或其他感染性疾病导致？细胞因子谱或许可以给出答案。”徐晓军教授指出。HLH的细胞因子谱比较特异，主要表现为IFNγ、IL-10显著增高、IL-6轻度增高，在血液肿瘤科发热患儿中，若 IFNγ75 ng/L 且IL-1060 ng/L，其诊断HLH的灵敏度和特异度分别为 93.0% 和 98.9%[6]，而感染或脓毒症主要表现为IL-6明显增高，IFNγ一般正常或轻度增高，其他药物热、淋巴瘤、病毒感染的细胞因子谱表现也有不同程度的差异。

　　“发病初期IFNγ＞3700pg/ml的患者在所有类型的HLH患者群里8周死亡率超过50%，对于这部分危重患者是否可以及早启动抗IFNγ单抗治疗，以期降低IFNγ水平、阻止病情进展？其次，对于经细胞因子谱评估后认为对常规治疗反应不佳的这部分患者，是否也可以尽早启动依马利尤单抗治疗，以期改善患者长期生存率？最后，对于IFNγ低水平的HLH患者，如XLP，是否应用抗IFNγ单抗也能见效？未来我们在这些方面可以进行更多探索。”